Медицинский центр "Carmel" - Хайфа

Циклосперин-А делает возможным длительное лечение хронической крапивницы.

А. Кессель, Э.Туби

Предисловие

Лечение тяжелых форм хронической крапивницы (ХК)остается труднодостижимой целью. Многие пациенты не реагируют на антигистаминную терапию, даже при больших дозах препаратов. В этом случае, циклосперин-А (ЦА) становится хорошей альтернативой для пациентов с тяжелой формой болезни и тех, кому требуется длительная терапия. Мы оценили эффективность и безопасность низких доз ЦА, когда лечение не может быть прекращено и  для ремиссии тяжелых форм ХК требуется длительная ЦА терапия.

Метод:

Среди 2000 пациентов, страдающих ХК,  обратившихся в нашу амбулаторную  клинику ,было  120 пациентов с тяжелой формой ХК, которые начали лечение ЦА,  дозировкой 3мг/кг. В этот период за пациентами проводилось клиническое и лабораторное наблюдение.

Результаты:

Для  20 пациентов, начавших принимать ЦА, терапию пришлось прекратить в течение от 2 до 15 дней с  начала лечения из-за побочных эффектов. Среди 62 из оставшихся 100 пациентов (62 %),ЦА назначался на 3 месяца и был очень эффективен. В случае с 20 остальными пациентами (20 %), ЦА терапия также считается эффективной, тем не менее, в некоторых случаях лечение заняло от 5 до 10 лет. Во всех случаях ЦА хорошо переносился и главное, был безопасным. Для 18 (18 %) пациентов терапия оказалась безрезультатной.

Выводы:

Низкая доза ЦА является хорошей альтернативой для пациентов, страдающих особенно тяжелыми формами ХК. В большинстве случаев, терапия считается эффективной и безопасной. Для небольшого числа пациентов требуется длительная терапия, которая до настоящего времени считается безопасной.

   Для 30-40 % пациентов, страдающих ХК, причиной является аутоиммунное происхождение болезни и основывается на нахождении патогенных иммуноглобулин G аутоантител, направленных  против антиимунноглобулинных-Е рецепторов клетками мастоцитами .Тем не менее недавние исследования охарактеризовали ХК в более широком контексте, связанным с нарушениями иммунной  системы, нежели имеющим аутоиммунный характер. В связи с этим, у пациентов была отмечена поликлональная активация бета-клеток и несвязанных аутоантител, таких как антитиреоидные антитела. Также в случае тяжелого заболевания, клетки Т-хелперы, находились в активированном состоянии, что подтверждалось  чрезмерной выраженностью стимулирующего протеина(CD40L) на их поверхности. В добавок к этому,  мы отметили повышение матриксной металлопротеиназы 9 в плазме пациентов с тяжелой формой ХК .

На практике многие специалисты, имеющие дело с этими болезнями сконцентрированы на лечении пациентов с тяжелыми формами ХК. Исследование, изучавшее 562 пациента с  ХК, у которых наблюдались от  легкой до умеренной степени тяжести, хорошо реагировали на антигистаминную терапию. В то же время,  у 46 %, (большинство из них относящиеся к тяжелой степени) реакция на H1  блокаторы отсутствовала. Та же ситуация произошла и с остальными 40-50% пациентов, страдающих тяжелой формой ХК, они также  не в достаточной степени реагировали на H1 блокаторы, соответственно нуждались в более агрессивной терапии. Во время принятия решения о назначении терапии необходимо иметь ввиду такой аспект, как длительность ХК. Выводы о длительности лечения делались на основании исследования 220 пациентов с ХК. Тогда как, у 35 % пациентов ХК прошла в течении года, у 29%  постепенно уменьшились  симптомы через год, у 40-50 % ХК продолжалась более года. Также  мы зафиксировали продолжительную форму ХК, в течении 3 лет ,у 50 % пациентов, которые страдали особенно тяжелыми приступами крапивницы. Таким образом, в случае когда ХК  является тяжелой, длительной, не реагирующей на  H-1 блокаторы, а также требуются короткие, повторяющиеся курсы кортикостероидов, низкие дозы Циклосперина-А(ЦА) могут стать альтернативной терапией.

В 1991году Фрадин, был первым, кто назначил  3 пациентам с тяжёлой формой ХК циклосперин-А,в дозировке 6мг/кг, курсом от 3 до 9 недель . Несмотря на эффективность, ЦА был отменен во всех трех случаях, в связи с нежелательными побочными явлениями. Двумя годами позже Барлоу и другие назначали 12 пациентам ,страдавшим тяжелой формой ХК, низкую дозу ЦА(3 мг/кг) курсом на 1 месяц и отметил как  эффективный, так  безопасный результат. В 1997 году наша группа изменила протокол лечения, ЦА стал приниматься более 3 месяцев, с изначальной дозой 3мг/кг, которая постепенно уменьшалась. Одна треть пациентов с ХК вылечилась, а у другой трети симптомы болезни ослабли. Примечательно то, что у одной трети пациентов с полной ремиссией, через 6-12 месяцев после окончания ЦА терапии, болезнь возвращалась. Соответственно, требовалась более длительная ЦА терапия.

В течение последних 10 лет, ЦА часто прописывали  многие медицинские центры, в основном для лечения пациентов с тяжелой формой ХК. Несмотря на то, что существует соглашение о том, что эффективность данного лекарства, основывается на симптомах, а также что оно безопасно короткий период времени, лишь немногие исследования задавались вопросом, как долго могут принимать ЦА пациенты, нуждающиеся в более длительной терапии. В большинстве вышеупомянутых  исследований ЦА назначался на 1-3 месяца и после прекращения приема болезнь рецидивировала, в связи с чем возникала необходимость в более длительной терапии. В  этом отношении, мы отметили, что  более длительная ЦА терапия для маленького числа пациентов была эффективной и безопасной(12).

Здесь мы подводим итоги нашего исследования ЦА терапии, продолжавшегося более десяти лет. Мы сконцентрировались на таких аспектах, как  эффективность, безопасность и на возможности назначения ЦА на длительный срок. Мы обсуждаем такой вопрос, как  подозрение развития злокачественных опухолей, у пациентов длительно принимающих ЦА.

Методы

Между 1997 и 2009 годами, в нашу амбулаторную клинику было направлено 2000 пациентов страдающих ХК. Среди них 120 пациентов считались особенно тяжелыми и не реагирующими на стандартную терапию. Этим  пациентам назначили курс ЦА, дозировкой 3мг/кг, курсом от трех месяцев. Пациенты с соматической крапивницей, с предположительно хроническими инфекциями и имеющие непереносимость к  различным видам пищи, не были включены  в это исследование. Решение о назначении ЦА было принято тогда, когда пациенты не реагировали на  высокие дозы антигистаминных препаратов или на дополнительные Н2 блокаторы, или же качество их жизни значительно ухудшалось из-за седативного побочного эффекта высоких доз антигистаминных препаратов. Мы предпочли низкие дозы ЦА терапии, повторяющимся коротким курсам кортикостероидов. Низкие дневные дозы преднизона, в качестве заместительной терапии смогли контролировать тяжелую крапивницу всего у нескольких человек. Каждые 4-6 недель все пациенты, хорошо переносившие ЦА и продолжавшие терапию как минимум три месяца, проходили осмотр. Также каждые 6-8 недель проводилось обследование, включающее :общий анализ крови, serum electrolytes,уровень глюкозы, холестерина, мочевой кислоты и креатинина. Поскольку креатинин в сыворотке крови не повышается пока уровень клубочковой фильтрации на 50% ниже нормы, мы  высчитали уровень клубочковой фильтрации по измененной формуле Кокрофта-Галта. Затем, вне зависимости  от того, принимали ли пациенты ЦА  долгосрочным курсом или закончили прием, пациенты проходили осмотр в течение от 3 до 10 лет.

Система оценки симптомов крапивницы.

Все пациенты оценивались по четырех бальной шкале, которая прежде была описана Брененманом. Эта шкала оценивает количество поражений, количество отдельных эпизодов, средний размер поражения, длительность зуда следующим образом:0-симпотомы отсутствуют,1-слабая форма крапивницы(1-4 балла),2-средняя форма крапивница (5-9 баллов),3-тяжелая форма крапивницы(10 баллов). Эта шкала применялась к пациентам до начала приема ЦА и в течение наблюдения за пациентами.

Лекарственный режим Циклосперина-А.

В случае если пациенты реагировали и нормально переносили лечение, они принимали по 3мг/кг курсом 2 месяца. Затем дозировка постепенно уменьшалась до 2 мг и 1 мг/кг в течение следующего месяца. Затем пациенты наблюдались, для оценки длительности ремиссии. Если крапивница все еще сохранялась, пусть и в ослабленной форме,то требовались Н1 блокаторы. Если крапивница была тяжелой, то ЦА терапия не могла быть приостановлена, пациенты продолжали принимать минимальную дозировку ЦА(1-1,5мг/кг) и тщательно осматривались.

Безопасность применения.

Все пациенты, с тяжелой формой ХК, получавшие ЦА терапию курсом на 3 месяца или дольше, наблюдались в течение 3-10 лет. В это время мы отслеживали его общее состояние здоровья и осматривали пациентов на предмет возможных злокачественных опухолей, особенно среди тех, кто принимал терапию более 5-10 лет.

Результаты

Из 120 пациентов, начавших принимать ЦА, 20 пациентов (16,5 %) прекратили получать терапию из-за сильных побочных явлений. Девять пациентов прекратили лечение через 2 дня от начала приема лекарства  из-за сильных желудочно-кишечных побочных явлений (абдоминальный боли или диареи). Другие 11 пациентов перестали принимать ЦА  через 10-15 дней из-за периферической невропатии или сильных головных болей. Оставшиеся 100 пациентов, хорошо переносивших ЦА, (без каких-либо побочных явлений) продолжали лечение  в течение 3 месяцев (в некоторых случаях дольше).Это дало нам возможность оценивать их состояние на протяжении лечения и далее, в течение от 3 до 10 лет.

Среди этих пациентов 30 (30 %) достигли полной ремиссии(0-по шкале оценки крапивницы) и прекратили прием ЦА через 3 месяца. Те пациенты, у кого ремиссия сохранялась в течение 3 лет, перестали наблюдаться в клинике. У остальных  32 пациентов (32 %) использование ЦА было в достаточной степени успешным(1-2 по  шкале оценки крапивницы) тяжесть болезни уменьшилась, стало возможным контролировать заболевание антигистаминными препаратами и качество жизни было удовлетворительным. Соответственно, для 62(62 %) пациентов использование ЦА было оценено, как относительно успешное и они могли закончить прием лекарства через 3 месяца. Среди 20 пациентов лечение ЦА  оценивалось как

высокоэффективное,  была достигнута полная или почти полная ремиссия, тем не менее, после прекращения приема лекарства или уменьшения дозы до 1мг/кг, возвращалась острая крапивница или ангионевротический отек (3-по  шкале оценки крапивницы).В связи с этим прием1-2 мг/кг продолжался. Восемь пациентов принимали ЦА 8-14 месяцев , а затем прекратили прием. Это дало возможность пациентам поддерживать относительно нормальный уровень жизни, принимая лишь антигистаминные препараты (1-2 по  шкале оценки крапивницы).

Оставшиеся 12 пациентов из-за невозможности прекращения приема ЦА, принимали препарат очень низкими дозами 1-1,5 мг/кг, сроком от 5 до 10 лет. Эти пациенты хорошо переносили ЦА, не было замечено ни повышения давления, ни каких-либо других аномалий.

У всех пациентов, длительно принимавших ЦА, измерялась скорость клубочковой фильтрации. В начале лечения была зафиксирована отметка в  106 ±11 мл/мин. Через год, а в некоторых случаях через 5-10 лет,  скорость была  99 ±14 мл/мин. Ни у кого скорость клубочковой фильтрации не была ниже нормы.Внимательно обследовав пациентов, ( несмотря на то, что исследование проводилось среди небольшой группы) мы не отметили никаких признаков возможного развития злокачественных опухолей. В конце,18 пациентов, принимавших препарат как минимум месяц и не добившихся никаких результатов, прекратили терапию.

Уровень ЦА в плазме находился в диапазоне между 75-325 нг/мл, что считается нетоксичным для организма. Тем не менее, эта норма была скорректирована для больных, прошедших операции по трансплантации. Стоит отметить, что допустимая  норма ЦА в  лимфе никогда не рассчитывалась для пациентов с другими заболеваниями.Среди всех пациентов уровень ЦА в лимфе не превышал 100 нг(наннограмм)/мл, а для пациентов принимавших по 1-1,5мг/кг уровень составлял 50нг/мл.

Обсуждение

В тех случаях, когда острая ХК прогрессирует и традиционная терапия препаратами первого поколения и не седативными антигистаминнами является неэффективной, жизнь пациентов становится невыносимой. В таких случаях, им выписываются такие антигистаминные препараты, как Fexofenadine и Desloratadine,которые, как не раз было отмечено могут усугубить крапивницу.Тем не менее 40-50 %пациентов, страдающих особенно тяжелой формой ХК, переносящие высокие дозы седативных антигистаминных препаратов, а также высокие дозы не седативных антигистаминнов жаловались на низкое качество жизни, соответственно возникала необходимость в более агрессивной терапии.

За последнее десятилетие многие исследования говорили о важности оценки качества жизни, связанного со здоровьем у пациентов с тяжелыми формами ХК. В   этих исследованиях оценка их качества жизни была сравнима с больными ишемическими болезнями сердца. Остальные исследования описывали частые проблемы со сном, снижение работоспособности, а также психические заболевания среди пациентов с ХК. Особенно качество жизни снижалось у тех пациентов, которые продолжительно принимали высокие дозы H-1 блокаторов, вызывающие усталость и  ухудшение внимания в течение рабочего дня . Если пациенты не реагировали на антигистаминные препараты, даже в высоких дозах, им назначались короткие,2-3 недельные курсы кортикостероидов, иногда в дополнение к препаратам нейтрализующим лейкотриен. Во многих случаях, болезнь ослабевала, что приводило к улучшению качества  жизни. Тем не менее, тогда, когда крапивница была особенно острой и единственной вариантом лечения была кортикостероидная терапия, мы решили, что ЦА терапия является лучшей альтернативой лечения при острой ХК.

За последнее десятилетие 27 исследований  отметили положительный эффект этой терапии. В  шести из них дозировка ЦА была между 4-5мг/кг, тогда как низкая дозировка прописывалась пациентам в других исследованиях, включая это. Тогда, когда прописывались более высокие дозировки, то  у 20-30 % пациентов наблюдались такие побочные явления, как гипертония, периферийная невропатия  и повышенный креатинин в плазме, как правило они проходили с уменьшением дозировки. В редких случаях терапия прерывалась. Тем не менее, в тех случаях, когда прописывалась низкая доза ЦА (2-3 мг/кг), большинство исследований отмечали редкие побочные эффекты.

Среди них, у  20 пациентов (16,5 %) проявились сильные побочные явления, вследствие  чего терапию  пришлось прекратить. Тем не менее, в случае если дозировка была ниже 3мг/кг, у пациентов проявлялись легкие побочные явления (такие как периферийная невропатия или дискомфорт в эпигастральной области), которые были преходящими. Мы также рекомендуем нашим пациентам, длительно принимающим ЦА сдавать анализы на скорость клубочковой фильтрации, чтобы предотвратить нефротоксичность. Самая главная задача этого исследования, это рассмотреть надобность длительной терапии (5-10 лет),с низкой дозировкой ЦА для 12 пациентов, которые хотели продолжать эту высокоэффективную терапию. Основное опасение, рассматриваемое в связи с этим лечением, это развитие злокачественных опухолей, которое может возникнуть  у пациентов, длительно принимающих ЦА. Следует провести более масштабное исследование, чтобы определить безопасность долгосрочной ЦА терапии. Риск возникновения злокачественных опухолей в паренхиматозных органах повышается у пациентов с пересаженными органами (особенно у тех, кто принимает иммуносупрессивные препараты). Эпидемиологические исследования показывают, что продолжительная и интенсивная  иммуносупрессивная  терапия влияет на развитие злокачественных опухолей. Случаи развития лимфопролиферативных заболеваний после трансплантации возникал в 1,6 % случаев, через 5 лет после трансплантации, особенно когда ЦА назначался дозами более 5 мг/кг. Имунносупрессивные препараты косвенным образом увеличивают  риск развития злокачественных опухолей после трансплантаций, содействуя активности онкогенных вирусов. Таким образом, оба фактора- высокие дозы ЦА и подверженность онкогенным вирусным инфекциям, таким как цитомегаловирус и вирус Эпштейн-Бара могут существенно повлиять на развитие злокачественных опухолей.

Развитие немеланомного  рака кожи, которое как правило связано с иммуносупрессией, было отмечено у пациентов перенесших трансплантацию паренхиматозных органов, а особенно пересадку почек. Несмотря на то, что самым веским фактором развития  немеланомного  рака кожи, у перенесших пересадку является инсоляция и возраст, в который была сделана трансплантация, длительность иммуноспрессивной  терапии, является фактором предрасполагающим к развитию этой болезни. В связи с этим пациентам с ХК, длительно принимающих ЦА необходимо рекомендовать избегать инсоляции.

В нашем исследовании, которое проводилось в течение 8-10 лет, среди пациентов принимавших  ЦА 3 месяца и успешно закончивших терапию и тех, кто проходил длительное лечение ЦА(небольшая группа пациентов) не было обнаружено случаев развития злокачественных опухолей или увеличения инфекционных заболеваний.

 Мы считаем, что шанс развития злокачественных опухолей ниже тогда, когда уровень ЦА в плазме не превышает 50 нг/мл. В заключении, хотим  отметить, что  в тех случаях, когда требуется длительная терапия, целью является придерживаться дозировки между 1-1,5 мг/мл. Тем не менее требуются исследования, с большим количеством пациентов с ХК, чтобы подтвердить правильность нашей теории.