Медицинский центр "Carmel" - Хайфа

По прогнозам, к 2020 году темпы распространения острого лейкоза возрастут вдвое. К счастью, современная медицина не стоит на месте, и сегодня уже есть выход — центр CarmelMC рад предоставить свои услуги по эффективному излечению этой опасной болезни

Как лечить острые гематологические состояния у взрослых с острым лейкозом 

Циля  Цукерман ¹, Хези Ганзель², Мартин С. Талман ³,  и Яков М. Роу^1,2Технион, израильский технологический институт, Хайфа, Израиль; ² Медицинский центр Шаарей Цедек, Иерусалим, Израиль;  и ³ Онкологический центр  Мемориал Слоан – Кеттеринг, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк 

 

Острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз все еще являются тяжелейшими  заболеваниями. Лишь порядка 40%   молодых и около 10% более зрелых взрослых пациентов, выживают при долгосрочном наблюдении. Несмотря на то, что самой трудной задачей  при лейкозе является полное его излечение, осложнения  данного заболевания равно как и осложнения  связанные с его лечением, связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. Среди обсуждаемых здесь осложнений находятся  распад (лизис)   опухоли, гиперлейкоцитоз, цитарабин индуцированная мозжечковая токсичность, синдром дифференциации  при остром промиелоцитарном лейкозе, тромбогеморрагический синдром при  остром промиелоцитарном лейкозе, L-аспарагиназа ассоциированный тромбоз, лейкемический менингит, нейтропеническая лихорадка нейтропенический энтероколит, и трансфузионная РТПХ.  В то время как клинические испытания составляют  основу для лечения острого лейкоза, ургентные клинические ситуации, будь они предсказуемые или нет,  возникая часто, отнюдь не всегда поддаются клиническому исследованию.Более того, зачастую клинических рекомендаций просто не хватает. Мало того, что проспективные исследования в данной сфере являются мало практичными  ввиду ургентности возникнования ситуаций, клиницисты во многих случаях  вовсе не хотят вовлекать таких больных в исследования. Большой практический опыт имеет решающее значение и даже при отсутствии консензуса,  при ведении таких пациентов  следует руководствоваться пониманием основных патофизиологических механизмов. 

Введение

Не являясь достаточным для полного излечения большинства пациентов, начальный терапевтический подход к острому миелоидному лейкозу (ОМЛ) тем не менее стандартизирован. Несмотря на это, ведение пациентов при  острых гематологических состояниях, является весьма сложным и неоднозначным.

 Мы представляем «клинические виньетки» описывающие 10 острых ситуаций с которыми можно столкнуться при практической работе и вопросы, которые такие  ситуации порождают. Затем, мы предлагаем свою точку зрения касательно того, как лечить взрослых пациентов в данной ситуации. Наше мнение основывается на исследованиях, а при отсутствии таковых - на клиническом опыте и общепринятых подходах.

Клинические подходы при данных острых состояниях также важны, как и сама антилейкемическая терапия, и будет справедливо заметить, что именно в этих ситуациях, мелкие детали имеют колоссальное значение ибо как известно - «дьявол кроется в деталях».

 

Синдром распада опухоли (тумор-лизис синдром)

23-летний мужчина с дефицитом Г6ФДГ диагностируется с пре-В острым лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ). При поступлении, в клиническом анализе крови лейкоцитоз 160,000/мкл с 90% лимфобластов и 450 нейтрофилами на мкл. Гемоглобин 7,5 г/дл, а количество тромбоцитов 10000/мкл.

Электролиты и функция почек в норме,мочевая кислота 11,0 мг/дл а значения ЛДГ составляют 150мЕД/л (норма, 100-250 мЕД/л). Планируется индукционная терапия. 

Вопросы

Какова вероятность развития синдрома распада опухоли(СРО) ? Что является оптимальным лечением для предотвращения развития СРО? Какова роль Расбуриказы и алкалинизации мочи?

 

СРО  может развиться еще до начала терапии (первичный СРО) в результате высокой биологической активности злокачественнных клеток или, что происходит чаще, вскоре после начала лечения (вторичный СРО¹⁾. Риск развития СРО и его тяжесть зависят от многих факторов включая опухолевую нагрузку, потенциал быстрого клеточного лизиса и предсуществующая нефропатия.² При острых лейкозах, риск зависит от числа лекоцитов и скорости ответа на терапию. При ОЛЛ с лейкоцитозом свыще 100.000/мкл, риск развития СРО высок. При более низких цифрах лейкоцитов, риск умеренный и низкий.³   

Была разработана система классификации⁴ которая основывается на отдельных определениях для лабораторного и клинического СРО.

Лабораторный СРО определяется наличием 2-х или более нарушенных лабораторных показателей (мочевая кислота, калий,фосфор или кальций) при презентации или 25% отклонение от значений измеренных до начала лечения. Клинический СРО определяется наличием лабораторного СРО в сочетании с дисфункцией почек, судорогами, нарушениями ритма сердца или внезапной смертью. Группа специалистов по СРО разработала руководства по распределению пациентов на группы низкого, промежуточного и высокго риска развития СРО.⁵

Упомянутый пациент не соответствует диагностическому определению ни для лабораторного не для клинического СРО, и мы находим данное разделение не таким клинически полезным как может показаться. Однако, выраженный лейкоцитоз, предполагаемая высокая чувcтвительность к кортикостероидам при повышенных уровнях мочевой кислоты и ЛДГ, помещают его в группу высокого риска.

Предотвращение и лечение СРО основаны на агрессивной гидрации, коррекции электролитного баланса и снижении уровней мочевой кислоты.

Для молодых пациентов без сопутствующих заболеваний за 24-48 часов до начала индукционной химиотерапии необходимо назначение 4000-5000 мл  в течении 24 часов внутривенно с поддержкой диуреза на уровне 80-100 мл/м² в час.⁶ Пациентам с пониженным диурезом назначаются петлевые диуретики. При наличии гиперкалиемии, необходимо немедленно назначить стандартную терапию. При гиперфосфатемии ограничевается прием фосфатов с пищей и назначаются пероральные фосфат-связывающие препараты

Также ограничивается прием кальция для пациентов с симптоматической гипокальциемией из-за его способности повышать уровень кальций-фосфатного продукта и риска образования кальций-фосфатных камней в почках.

Аллопуринол блокирует преобразование ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту путем ингибирования ксантиноксидазы и препятствует образованию мочевой кислоты, однако не уменьшает уровень уже образовавшейся мочевой кислоты. Мочевая кислота снижается аллопуринолом от 1 до 3 дней, период времени, за который почки подвергаются повреждению. Внутривенное введение препарата так же эффективно и безопасно, как и пероральный прием, однако применяется редко. Расбурикейс, рекомбинантная уратоксидаза, представляет собой новое дополнение к уже существующему признанному арсеналу лечения. Такой подход снижает уровень мочевой кислоты способствуя превращению мочевой кислоты в аллантоин, в более растворимый метаболит. Его эффективность и безопасность при СРО доказаны во многих исследованиях, в том числе и в широкомасштабных рандемизированных исследованиях, где проводилось сравнение с аллопуринолом, а также обсуждался вопрос о его профилактическом применении. Однако, мы используем Расбуриказу  при установленном СРО, в частности при повышении креатинина, мочевой кислоты выше 9 мг / дл, или для пациентов не имеющих эффекта от лечения аллопуринолом. Тем не менее, мы признаем, что фидуциарные проблемы и институциональная практика может преобладать. Если Расбуриказа будет применяться в лечении, по предположению недавно проведенного рандемизированного исследования, одной дозы (0,15 мг / кг) может быть достаточно.

У вышеупомянутого пациента гиперурикемия и имеется высокий риск СРО. Теоретически правильно было бы лечить пациента Расбуриказой, но дефицит Г6ФД является противопоказанием, так как перекись водорода, побочный продукт Расбуриказы, не расщепляется у пациентов с дефицитом Г6ФД и может привести к гемолизу или метгемоглобинемии.

Ощелачивание мочи в прошлом считалось стандартом лечения, однако на сегодняшний день не применяется. Несмотря на растущую растворимость мочевой кислоты, это преимущество сводится на нет потенциальным увеличением осадков ксантина (который может быть повышен у пациентов, получавших аллопуринол) и фосфата кальция в почечных канальцах.

Несмотря на оптимальное лечение, малой части пациентов требуется гемодиализ. Также были описаны случаи непрерывной вено-венозной гемофильтрации в качестве терапии или профилактики.

Хотя нет данных, подтверждающих такую ​​практику, однако если у пациента с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) развивается СРО, разумно немедленно начать индукционную терапию  с низких доз кортикостероидов, например с преднизона 40 мг ежедневно, до тех пор пока лейкоцитов не станет менее 20 000 / мкл, при условии, что менее интенсивная терапия может замедлить лизис клеток и способствует поддержанию гемостаза почками.

Гиперлейкоцитоз

55-летняя женщина с диагнозом ОМЛ(острый миелобластный лейкоз). На анализах лейкоциты 88 000/μL с 78% бластными клетками, гематокрит 31 мл / дл, тромбоциты 3000/μL.  Жалобы на сильную утомляемость и после получения одной единицы эритроцитарной массы и единицы донорских тромбоцитов, у пациентки развивается одышка. Насыщение организма кислородом составляет 80%, температура 38,2 ° С. На рентгенограмме грудной клетки выявляются инфильтраты с обеих сторон легких. Электролиты в норме, кроме калия 3.2mm / L.

Вопросы

Является ли лейкостаз диагнозом описанного случая? Какой метод лечения является предпочтительным? Как можно безопасно выполнить переливание крови? Какое лечение является оптимальным для пациента с впервые выявленным диагнозом или рецидивом ОМЛ, бессимптомным течением и лейкоцитами 100 000/μL?

Гиперлейкоцитоз важен при ОМЛ из-за заболеваемости и смертности, вызванных лейкостазом, СРО и ДВС-синдромом. Лейкоциты в количестве 100 000/μL определяют гиперлейкоцитоз при ОМЛ. Лейкостаз характеризуется внутрисосудистым накоплением бластов, занимающих весь просвет сосудов с наличием или без фибрина, однако обычно диагноз подтверждается только при вскрытии.

Хотя и существует система оценки для прогнозирования лейкостаза, все же это клинический диагноз, который часто ставится методом исключения других заболевании. Исследование глазного дна, к сожалению, часто пренебрегается даже опытными врачами, хотя является самым информативным обследованием для установления диагноза при отеке диска зрительного нерва, расширении кровеносных сосудов, а также кровоизлиянии в сетчатку.

ЦНС, орган зрения и легкие являются наиболее распространенными местами для обструкции сосудов, однако другие органы, такие как почки, сердце, мужской половой орган также могут быть затронуты. Когда пациент с диагнозом ОМЛ неизвестной этиологии поступает с одышкой или помрачением сознания и лейкоцитами более 100 000/μL, ставится предположительный диагноз лейкостаз. Лейкостаз может диагностироваться, когда клиническая картина менее типичная и / или лейкоциты меньше 100 000/μL, особенно при быстром росте бластных клеток или моноцитарных клеток. У данного пациента дифференциальную диагностику следует проводить с легочной инфекцией, травмой легких, связанную с переливанием у пациента, получающего тромбоциты от одного донора за несколько часов до ухудшения.

Легко спутать псевдогипоксемию, состояние известное как "лейкоцитарная недостаточность" - типичный синдром при гиперлейкоцитозе с истинной легочной недостаточностью. Аналогично, следует определять уровень калия в плазме во избежании ложно высокого уровня из-за псевдогиперкалиемии, еще одного распространенного явления при гиперлейкоцитозе.

Возможно, удивительно, что не проводились рандемезированные исследования по лейкаферезу ​​у пациентов с гиперлейкоцитозом и/или лейкостазом. Облучение головы всегда применялось для пациентов с неврологическими симптомами. Совсем недавно, дексаметазон был предложен в качестве лечения, так как тормозит адгезию молекул на лейкозные и эндотелиальные клетки. Однако, ни одна из опции не доказала свою эффективность.

Переливание крови пациенту с гиперлейкоцитозом может быть опасным из-за повышения вязкости крови и риска развития лейкостаза. При необходимости переливание должно осуществляться с осторожностью во время или сразу после лейкафереза. У данного пациента риск развития лейкостаза в связи с переливанием минимален, так как лейкокрит около 4 мл / дл, а гематокрит 31 мл / дл, это все еще приводит к общему цитокриту 35 мл / дл, что минимизирует вязкость крови.

Тактика ведения пациентов с бессимптомным течением и гиперлейкоцитозом является спорным вопросом. В таблице 1 приведены показания к лейкаферезу ​​в наших центрах.

Таблица 1

Количество лейкоцитов (10x9 / л) как показание к лейкаферезу ​при гиперлейкоцитозе.

Лейкаферез обычно требует 2 процедуры с промежутком от 12 до 24 часов для успешного снижения лейкоцитов, однако в редких случаях может понадобиться продолжение курса лечения. В экстренных случаях при отсутствии необходимого оборудования для выполнения лейкафереза, может быть выполнена флеботомия с одновременной заменой крови и/или плазмы.

Мы рекомендуем лейкаферез ​​для пациентов с предполагаемым диагнозом лейкостаз. Также в лечении применяются высокие дозы кортикостероидов из-за риска острого повреждения легких, связанного с перелеванием, а также антибиотики широкого спектра действия. Гидроксимочевина назначается на момент постановки диагноза. Индукционную терапию начинают при количестве лейкоцитов менее 50 000/μL. Уровень калия измеряют в гепаринизированной трубке во избежании угрожающей жизни гипокалиемии. Лечение лейкаферезом также предпочтительно для ​​пациентов с бессимптомным течением ОМЛ и лейкоцитами более 100 000/μL в качестве первоначального лечебного воздействия для профилактики лейкостаза. Однако окончательное решение зависит от возраста пациента, наличии неврологических или сосудистых заболевании в анамнезе и количества лейкоцитов. У пациентов с бессимптомным течением ОЛЛ, низким риском развития лейкостаза и лейкоцитами более 300 000/μL данная процедура выполняется в основном для профилактики синдрома распада опухоли. Применение лейкафереза противопоказано при гиперлейкоцитозе во время острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).

 

Цитарабин – индуцированная токсичность на мозжечок

43-летний мужчина с диагнозом ОМЛ добивается полной ремиссии при индукционной терапии. Консолидация(закрепление) начинается с высоких доз цитарабина 3 г/м2 более 1 часа, два раза в день с 1-й по 6-й день. Метаболические параметры в начале лечения в норме за исключением креатинина 1,45 мг / дл. На 4-й день пациент жалуется на незначительные изменения походки. На следующий день у пациента развивается атаксия, нистагм и дизартрия. Последняя доза цитарабина пропускается.

Вопросы

Можно ли предсказать и /или предотвратить цитарабин-индуцированную нейротоксичность? Какой подход является оптимальным? Возможно ли безопасное введение высоких доз цитарабина пожилым пациентам или пациентам с почечной недостаточностью? Можно ли повторно лечить пациента высокими дозами цитарабина, у которого ранее наблюдалась цитарабин-индуцированная мозжечковая токсичность?

Высокие дозы цитарабина (HiDAC) обычно применяются в качестве постремиссионной терапии ОМЛ, а также в некоторых протоколах лечения ОЛЛ в связи с его способностью проникать гематоэнцефалический барьер. Неврологическая токсичность, связанная с высокими дозами цитарабина включает нарушение походки, нистагм, дисметрию, а также лизартрию. Припадки, нарушение функции головного мозга и периферическая нейропатия наблюдались редко. Признаки мозжечковой дисфункции обычно возникают между третьим и восьмой день от начала лечения. У большинства пациентов симптомы проходят от 3 до 10 дней, однако у некоторых симптомы сохраняются и даже могут привести к летальному исходу.

Патофизиология цитарабин-индуцированной нейротоксичности еще недостаточно изучена и основной целью является предотвращение, так как не существует эффективного лечения на сегодняшний день. Введение пиридоксин гидрохлорида в качестве профилактики является общей мерой, однако не оказывает защитный эффект. Некоторые источники свидетельствуют об удалении спинномозговой жидкости путем люмбарной пункцией, а также о применении метилпреднизолона в качестве симптоматического лечения.

Ретроспективные исследования сообщают, что пожилой возраст и кумулятивная доза являются основными факторами риска, другие исследования указывают на такие факторы риска как почечная недостаточность и дисфункция печени. Другие возможные факторы риска включают скорость введения, вовлечение в процесс ЦНС, заболевания ЦНС в анамнезе, одновременный прием конкурирующих лекарств (например, противорвотные препараты), и цитарабин-индуцированная нейротоксичность в анамнезе.

Хотя токсичность на ЦНС может возникнуть в любом возрасте и даже среди пациентов с нормальной функцией органов, соответствующая доза должна быть подобрана для пациентов более старшего возраста и с почечной или печеночной недостаточностью. Для пожилых пациентов можно смело вводить высокие дозы цитарабина (HiDAC), корректируя снижение дозы. Сообщались случаи снижения дозы на 50% у пациентов с уровнем креатинина от 1,5 до 2 мг / дл или его повышением на 0,5 мг / дл от начального уровня регистрированного до начала лечения, и еще более резким снижением дозы для пациентов с уровнем креатинина более 2 mg/dL. Применение протокола Hyper-CVAD позволило снизить высокие дозы цитарабина (HiDAC) на две трети с уровнем креатинина более 2 mg/dL. Для пациентов с очень высоким уровнем креатинина, альтернативой данной терапии является применение гемодиализа для разрушения Ara-U, основного метаболита цитарабина. Однако сложность и дороговизна исключает его массовое применение. Снижение дозы при нарушении функции печени является еще более неясным и неизученным. Некоторые авторы сообщают о возможности высокого риска, если щелочная фосфатаза в 3 раза превышает верхний предел нормы или билирубин превышает или равен 2 мг / дл, однако до сих пор нет точных данных относительно данной информации.

На начальном этапе терапии при подозрении на дисфункцию мозжечка следует немедленно прекратить лечение. Как часть комплексного обследования мозжечка, необходимо провести осмотр пациента на наличие горизонтального нистагма, который является ранним признаком синдрома. Снимки компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) обычно в норме, по крайней мере, на начальном этапе. Риск рецидива нейротоксических проявлений неизвестен. Сообщались случаи успешного повторного введения высоких доз цитаразина(ВДЦ) пациентам, у которых ранее были проявления нейротоксичности, связанные с почечной недостаточностью.

Введение высоких доз цитаразина пациентам с почечной или печеночной дисфункцией должно тщательно регулироваться с коррекцией дозы, как указано в таблице 2. Повторная терапия возможна после полного разрешения нейротоксических проявлений и в случае обоснованности проведения повторного данного лечения.  Однако на практике это все же порождает достаточно высокую тревожность со стороны врачей.

Таблица 2

Предполагаемый подбор дозы для ВДЦ (HiDAC) терапии с учетом возраста, уровней креатинина и билирубина.

 

Антифосфолипидный (АФЛ) дифференцирующий синдром

40-летний мужчина поступил 2 недели назад с кровотечением и лейкоцитами 12 000/μL. Был поставлен диагноз АФЛ синдром. Немедленно была начата агрессивная терапия с введением продуктов крови, транс-ретиноевой кислоты, и химиотерапии на основе антрациклина. На 18 день у пациента наблюдается повышение температуры, кашель, инфильтраты в легких, а также правосторонний плеврит. Пациент гипоксемичен и переводится в реанимацию с предположительным диагнозом пневмония и ассоциированным парапневмоническим выпотом.

Вопросы

Как ставиться диагноз АФЛ синдром? Какое лечение является оптимальным? Нужно ли прекратить введение транс-ретиноевой кислоты и / или триоксид мышьяка? Возможно ли их повторное введение?

Когда у пациента с АФЛ синдромом, принимающего транс-ретиноевую кислоту или триоксид мышьяк развивается легочные инфильтраты, плеврит или перикардит, необходимо бороться с пневмонией или перегрузкой жидкости. Из-за своей угрожающей жизни природы и хорошую реакцию на дексаметазон, пациент описан в разделе "АФЛ дифференцирующий синдром". Ранее применялось название синдром ретиноевой кислоты, однако в настоящее время используется термин дифференциирующий синдром, так как подобное состояние также встречается у пациентов, получавших триоксид мышьяк. Данный синдром развивается примерно у 25% пациентов, получавших транс-ретиноевую кислоту в качестве монотерапии в среднем в течение 11 дней (диапазон 2-47 дней). Синдром проявляется лихорадкой, инфильтратами в легких, плевритом и / или перикардитом, эпизодической гипотензией, а иногда почечной недостаточностью. С назначением химиотерапии пациентам с высоким риском, заболеваемость снизилась примерно на 15%. Хотя синдром обычно возникает в условиях повышения лейкоцитов, лечение может назначаться для дифференциирующего синдрома и при отсутствии повышения лейкоцитов. Патогенез связан с высвобождением цитокинов от злокачественных промиелоцитов и / или других клеток, а также с адгезией АФЛ клеток транс-ретиноевой кислотой, которая индуцирует экспрессию бета2 интегринов. Симптомы быстро устраняются введением дексаметазона в дозе 10 мг дважды в день.

Так как ДС является угрожающим для жизни пациентов состоянием, рекомендуется вводить дексаметазон при самых ранних проявлениях дыхательной недостаточности, даже при отсутствии объективных данных. У некоторых пациентах, возможны, сопутствующие застойные явления, сердечная недостаточность, пневмония или сепсис. Хотя и неизвестно, способны ли кортикостероиды предотвратить синдром, однако они могут уменьшить застойные явления в легких и снизить уровень заболеваемости данным синдромом. На практике, мы начинаем лечение дексаметазоном у любого пациента с впервые выявленным АФЛ синдромом и с количеством лейкоцитов> 10 000 / мкл. Исследование легочной ткани указывает, что не бывает лейкостаза с обструкцией альвеол, а скорее интерстициальная инфильтрация зрелыми миелоидными клетками (рис. 1). Если у пациента развивается одышка, тахипноэ или гипоксемия, которая вызывает клиническую озабоченность, или необходимость в переводе в отделение интенсивной терапии, синдром считается достаточно серьезным для временного прекращения введения транс-ретиноевой кислоты или триоксид мышьяка. Однако, если симптомы незначительные мы продолжаем введение транс-ретиноевой кислоты или триоксид мышьяка. с дексаметазоном до полного исчезновения всех симптомов. Мы признаем, что наш порог для применения транс-ретиноевой кислоты ниже, если пациент имел по крайней мере 2 недели, когда, по нашему опыту, большинство пациентов достигают полной ремиссии.

Рисунок 1

Гистологическое исследование при синдроме фатальной ретиноевой кислоты. (A) Гистологический рисунок нормальной легочной ткани. L указывает на альвеолы легких в норме. *Нейтрофилы в микрососудах в норме. (В) На легочной ткани показана инфильтрация альвеол лейкоцитами у пациента, который умер от синдрома ретиноевой кислоты. W указывает на миелоидные клетки в воздушном пространстве (большинство лейкоцитов слева от "W"); Видны ядра миелоидных клеток. Стрелки указывают на фибринозный экссудат в результате высвобождения сывороточного фибрина из сосудов. Данные из Талман др.37

Тромбогеморрагический синдром при АФЛ

59-летняя женщина обращается с впервые выявленной диплопией. У пациентки паралич тройничного нерва слева, на КТ снимках выявляется инсульт в затылочной области и зрительного бугра слева. На общем анализе крови гемоглобин 10,5 г / дл, лейкоциты 500/мкл и тромбоциты 88 000/μL. Протромбиновое время слегка увеличено до 1,3, частичное тромбопластиновое время в норме, фибриноген 80 мг / дл. БМ и молекулярные и цитогенетические исследования подтвердили диагноз АФЛ.

Вопрос

Какая профилактика и тактика лечения коагулопатии считаются лучшими при АФЛ?

У пациентов с острым лейкозом тромбогеморрагический синдром часто ассоциируется с существенной активацией коагуляции, что приводит либо к тромбозу, обширному кровотечению или и к тому и другому случаю, объединённое в одно название как тромбогеморрагический синдром. Масштабные исследования показывают, что частота симптоматического тромбоза составляет 5,2% и кровоизлияние 7%.

Коагулопатия при АФЛ является проявлением не только ДВС-синдрома, но и первичного и вторичного фибринолиза, а также фибриногенолиза. Патогенез заключается в избыточном выделении аннексина II, который увеличивает образование плазмина тканевым активатором плазминогеном приблизительно в 60 раз  и эластазы из промиелоцитов, которые расщепляют фибриноген и уменьшают фибринолитические ингибиторы. Кроме того, вторичный фибринолиз вырабатывает тромбин патологическим выделением тканевого фактора, что приводит к высвобождению тканевого активатора плазминогена из эндотелия. Случаи фатальных кровоизлиянии при АФЛ составляет 5% в большинство случаях. Это происходит в основном во время индукции и почти всегда являются внутричерепными (65 %) или легочными (32%). К факторам риска относятся высокий уровень лейкоцитов на момент постановки диагноза, наличие коагулопатии, возраст и состояния пациента, а также высокий уровень креатинина. Несмотря на введение транс-ретиноевой кислоты, что приводит к деградации PML-RARα и дифференциации АФЛ клеток, риск кровотечения все же остается высоким. По статистике шведских данных кровоизлияния приводили к ранней смерти в 11,5% случаях всех пациентов, 59% из которых была введена транс-ретиноевая кислота, а в недавнем масштабном популяционном исследовании США статистика показала 17% ранней смерти от кровотечения. Применение нефракционного гепарина, который составлял основу терапии до применения транс-ретиноевой кислоты, не было достаточно изучено с момента введения транс-ретиноевой кислоты в практику.

Хотя тромбоз является не частым осложнением АФЛ, его частота составляет от 4,5% до 5,6% и может быть недооценено. Данное осложнение может быть в виде тромбоза глубоких вен (57%) или инсульта (22%) и связано с низким уровнем фибриногена или может быть гипогранулярным вариантом.

Проводится переливание тромбоцитов для поддержания уровня равное или более чем 50 000/μL в течение первых нескольких дней. Также переливается криопреципитат до нескольких раз в день, до тех пор, пока фибриноген не достигнет уровня как минимум 150 мг / дл. Ранняя смерть в основном из-за кровотечения, стала главной причиной отмены лечения при АФЛ.

Внутричерепное кровоизлияние(ВЧК) может произойти у любого пациента с тромбоцитопенией при остром лейкозе, но является наиболее распространенным при АФЛ, моноцитарном лейкозе и остром лимфобластном лейкозе. Среди 841 больных ОМЛ внутричерепное кровоизлияние(ВЧК) составило 6,1% и наблюдалось в основном у пациентов с рецидивом / рефрактерной болезнью; в 75% случаях было интрапаренхимальным, 31% субарахноидальным и 20% субдуральным. В 67% случаях ВЧК было связано со смертью. При опросе 2421 пациентов с острым лейкозом 4 фактора были определены, прогнозирующие последствия ВЧК: низкий уровень альбумина, повышение ЛДГ, возраст более 60 лет, и рецидив заболевания. Наиболее распространенным симптомом является изменение психического состояния; и при первом появлении такого клинического признака, пациентам необходимо провести повторное радиологическое исследование (КТ / МРТ).  Тромбоциты необходимо поддерживать на уровне более 50 000/μL.Также на раннем этапе рекомендуется консультация нейрохирурга; и если диагноз ВЧК подтвержден, по возможности тромбоциты должны поддерживаться на уровне выше 100 000/μL, и в случае необходимости следует провести нейрохирургическое вмешательство.

L-Аспарагиназа-Ассоциированный Тромбоз

35-летний мужчина с ОЛЛ проходит лечение по стандартному протоколу. На 17-й день индукции, кишечная палочка L-аспарагиназа (L-ASP) назначается в дозе 10 000 единиц / день в сочетании с профилактическим подкожным низкомолекулярным гепарином (НМГ). До начала лечения тромбиновое время, частичное тромбопластиновое время, фибриноген, и уровень D-димера в норме. На 9-й день введения L-аспарагиназы у пациента наблюдаются припадки, правосторонняя слабость конечностей и нарушение речи. На КТ снимках выявляется обширный тромбоз сагиттального синуса (рис. 2). Лечение L-аспарагиназой прекращается и назначается полная доза гепарина.  Наследственной тромбофилии в анамнезе нет.

Рисунок 2

КТ. Сагиттальный срез демонстрирует сагиттальный синус. Стрелка указывает дефект наполнения, соответствующая тромбозу сагиттального синуса.

Вопросы

Каков риск тромбоза у пациентов, получавших L-аспарагиназу? Возможно ли предсказать это осложнение? Какова роль профилактики с антикоагулянтами? Можно ли повторно вводить L-аспарагиназу после случившегося тромбоза? Каков уровень фибриногена, при котором должна происходить замена? Является ли оценка тромбофилии обязательным до начала лечения?

L-аспарагиназа была основой комбинированной химиотерапии при лечении ОЛЛ с 1970 года. Это вещество избирательно убивает бластные клетки за счет уничтожения циркулирующих аспарагин веществ. Токсичность играет роль как для нативных, так и пэгилированных форм. Тромбоз является более частым осложнением, хотя также может произойти кровоизлияние. Тромбоз вызван истощением аспарагина, что приводит к затруднению синтеза белков, участвующих в гемостазе. К ним относится плазминоген, фибриноген, белок С, белок S, и, самое главное, антитромбин III (ATIII), который приводит к увеличению выработки тромбина. Тромбоз часто происходит на месте введения катетера, но также может быть в ЦНС, легких, сердце или глубоких венах. Тромбоз составляет 6% случаев. Большинство случаев происходят во время индукции. Наследованная тромбофилия увеличивает риск в 8 раз у детей; Однако данных относительно взрослых на сегодняшний день нет.

Лечение тромбоза является сложным и основывается на введении антикоагулянтов (гепарин или НМГ) и АТ концентрата и криопреципитате (для ATIII <60 и фибриноген <100 мг / дл, соответственно). Мы не вводим свежезамороженную плазму, потому что она переполняет аспарагин и может свести на нет антилейкозный эффекты L-аспарагиназы. Однако, если ATIII не доступно или у пациента имеется угрожающей жизни тромбоз, свежезамороженная плазма может быть введена в дозе 20 мл / кг.

Тромбоз может быть предотвращен путем переполнения ATIII, хотя это редко делается. В одном из исследовании, профилактика с НМГ и ATIII полностью устранили тромбоз. В небольшом эксперименте среди детей, была установлена связь между применением НМГ и уменьшением тромбоза.

Некоторые из нас предпочитают не использовать центральные венозные катетеры в индукции ОЛЛ, которая включает в себя L-аспарагиназу. Ведется контроль протромбинового времени, частичного тромбопластинового времени и фибриногена ежедневно и корректируется криопреципитатом, в случае если фибриноген составляет менее 50 мг / дл. Мы придерживаемся этого уровня, во избежание тромбоза, еще одно недооцениваемое осложнение. Хотя некоторые из врачей применяют НМГ 40 мг / день в качестве профилактики с самого начала лечения и продолжают в течение одной недели после прекращения L-аспарагиназы, такой подход не был достаточно изучен и соответственно не готов к применению в общепринятой практике. Обычно сканирование на наследованную тромбофилию не проводится, если нет данной информации в анамнезе.

Лечение тромбоз ЦНС проводится полной дозой гепарина в сочетании с криопреципитатом и переливанием тромбоцитов. Тромбоз сагиттального синуса часто сопровождается повышением внутричерепного давления и вторичным геморрагическим инфарктом. Мы продолжаем введение гепарина, даже при наличии такого кровоизлияния вместе с введением продуктов крови и частым мониторингом при помощи КТ / МРТ, поскольку существует риск тромбоза. Важно отметить, что по той же причине введение L-аспарагиназы может быть возобновлено ​​при более низких дозах, если токсичность не более 3 степени и полностью разрешена.

Лейкозный Менингит

32-летняя женщина с диагнозом ОМЛ. Цитогенетический анализ показывает inv (16) (p13q22). Пациентка получает индукционную терапию с последующими 3 циклами высоких доз цитарагина (ВДЦ). Достигается полная гематологическая и молекулярная ремиссия. Два года спустя, пациентка поступает с рецидивом в ЦНС.

Вопросы

Возможно ли предсказать рецидив в ЦНС? Какова роль профилактики рецидива в ЦНС для пациентов с ОМЛ? Какое лечение является лучшим для заболеваний ЦНС при ОМЛ на момент постановки диагноза? Влияет ли поражение ЦНС на системную индукцию? Какое лечение является лучшим при изолированном рецидиве ЦНС?

Процент случаев лейкозных инфильтратов в ЦНС при ОМЛ на момент постановки диагноза или рецидива низок (3% -7%). Однако, поражение ЦНС представляет собой серьезную проблему и сокращает долгосрочное выживание. Патогенез лейкозных инфильтрации в ЦНС, неизвестен, но включает в себя прерывание плотных соединений гематоэнцефалического барьера путем адгезии молекул на лейкозные бласты или повышенную проницаемость фактора роста эндотелия сосудов. Риск поражения ЦНС при ОМЛ возрастает с увеличением количества лейкоцитов, бластов, высоким уровнем ЛДГ и молодым возрастом. Оно чаще ассоциируется с inv (16) (p13q22), аномалией 11 хромосомы или трисомией. Моноцитарные лейкозы, также связаны с 5,7-кратным увеличением риска поражений ЦНС. У более чем две трети больных ОМЛ, поражение ЦНС происходит при рецидиве, изолировано, либо как часть системного заболевания.

Клинические проявления поражения ЦНС могут быть незначительными или могут проявляться повышением внутричерепного давления (головная боль, тошнота, рвота, помутнение видимости или сознания), параличем черепных нервов или нарушением координации. Диагноз ставят на основании заключении цитологии, иммунофенотипирования при помощи проточной цитометрии, ПЦР (специфических маркеров лейкоза) и МРТ головного мозга и позвоночника с контрастным усилением гадолиния. Одно только МРТ обследование не является достаточным для установления диагноза лейкоз ЦНС.

В отличие от ОЛЛ, где профилактика ЦНС является обязательной, неизвестно, возможно ли предотвратить рецидив ЦНС профилактикой при ОМЛ. Хотя и могут быть показания у пациентов высокого риска, мы обычно не проводим профилактику при ОМЛ, за исключением пациентов с высоким риском АФЛ. Такие пациенты или любые пациенты с рецидивом АФЛ (даже с молекулярным рецидивом) получают профилактическую интратекальную химиотерапию. Хотя и неизвестно, предотвращает ли такой подход рецидив ЦНС, все же увеличение случаев среди пациентов с высоким риском АФЛ и низкая токсичность являются разумным обоснованием к применению.

Лечение поражений ЦНС при ОМЛ в начале заболевания или при рецидиве включает интратекальный цитарабин и / или метотрексат два раза в неделю, до клиренса CSF и затем, повторно еще 2 дозы. После интратекальной терапии, мы даем либо высокие дозы цитарабина (ВДЦ) и / или облучение головного мозга и позвоночника. Облучение, однако, имеет недостаток - увеличение рецидива BM. У больных с резистентным лейкозным менингитом, тиотепа продемонстрировала хорошие результаты, однако показатели долгосрочного выживания оставляют желать лучшего.

Нейтропеническая лихорадка

60-летняя женщина с впервые выявленным ОМЛ получает индукционную химиотерапию. На седьмой день лечения у пациентки наблюдается повышение температуры до 39,6 ° С. Артериальное давление 70/40, пульс 130/мин. Абсолютное количество нейтрофилов меньше 100/μL. У нее была центральная линия, вставленная 8 дней назад и получала флуконазол в качестве профилактики. Также известно, что она является носителем карбапенем устойчивой энтеробактерии.

Вопросы

Какова роль антибиотиков с профилактической целью при ОМЛ? Какова оптимальная первоначальная схема назначения антибиотиков? Какова продолжительность лечения? Следует ли удалять центральную линию? Нужно ли выполнять переливание гранулоцитов?

Пациенты с ОМЛ, принимающие индукционную терапию находятся в высоком риске развития нейтропенической лихорадки, больше, чем те, кто проходит консолидационную терапию. Американское Общество Инфекционных Болезней опубликовало подробные рекомендации по лечению нейтропенической лихорадки. Фторхинолоны уменьшают общую смертность и смертность, связанную с инфекцией и были рекомендованы пациентам с высоким риском. Однако, есть вероятность приобретения устойчивых бактерий при проведении такой профилактики, хотя данное предположение не было подтверждено в проведенных нескольких мета-анализах. Начальные антибиотики направлены на борьбу с синегнойной палочкой и другими грамотрицательными бактериями в связи с высокой заболеваемостью, связанных с этими инфекциями, хотя, в эпоху центральных венозных катетеров, более 50% бактериемии у больных с нейтропенией были вызваны грамположительными бактериями. Лечение может включать в себя одно-агентный β-лактам, например, цефепим, карбапенем, или пиперациллин / тазобактам. Нет необходимости в дополнительном назначении аминогликозидов. Данному пациенту рекомендуется добавить колистин или тигециклин к основному лечению в связи с возможным наличием карбапенем устойчивой энтеробактерии. Ванкомицин добавляется к первоначальному лечению только в случаях инфекции мягких тканей, при подозрении катетер-ассоциированных инфекций, гемодинамически нестабильным больным или пациентам, у которых ранее выявляли колонизацию грамположительных бактерии. Применение переливания гранулоцитов гемодинамически нестабильным пациентам с нейтропенией с наличием пневмонии или инфекции мягких тканей, в результате либо грибковой или бактериальной инфекции, не улучшает показатели выживаемости. Хотя и является противоречивым, однако, мы часто применяем переливание гранулоцитов при глубоких грибковых инфекциях, не поддающихся начальной терапии.

 

Нейтропенический энтероколит

35-летнему мужчине с ОМЛ проводится индукционная терапия. На 16-й день у пациента наблюдается повышение температуры, понос с примесью крови и боль внизу живота справа с последующим развитием острого живота в течение нескольких часов. Пациенту выполняют экстренную лапаротомию и правую гемиколэктомию с временной колостомой.

Вопросы

Возможно ли предотвратить нейтропенический энтероколит? Может ли это повлиять на решение о дальнейшей химиотерапии?

Нейтропенический энтероколит также называемый некротический колит, илиоцекальный синдром или воспаление слепой кишки (от греческого термина typhlon, то есть слепая кишка), характеризуется лихорадкой, болью в животе и нейтропенией. У взрослых заболеваемость составляет 6,5%. Другие клинические проявления включают тошноту (75%), рвоту (67%), вздутие живота и понос с примесью крови. При осмотре выявляется вздутие живота и болезненность или образование в правой нижней части живота. Бактериемия наблюдается часто и является полимикробной. Синегнойная палочка встречается наиболее часто, в то время как кишечная палочка, клебсиелла, золотистый стафилококк и α-стрептококк превалируют над другими видами бактерии. Примерно у 15% больных имеются грибки, выделенные из крови, среди которых Candida встречается чаще всего.

Патогенез нейтропенического энтероколита связан с повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Это связано с химиотерапией и нейтропенией, ведущей к кишечной дисфункции и микробной инвазии, которые, в свою очередь, могут привести к отеку, воспалению, язве, трансмуральному некрозу и возможной перфорации.КТ органов брюшной полости (рис. 3) или УЗИ (США) выявляет утолщение стенки кишечника и интрамуральный отек, который может сопровождаться наличием паракишечной жидкости, воздуха или кишечным пневматозом. Утолщение стенки на 10 мм или более приводило к смертности в 60% случаях, тогда как меньшее утолщение стенки кишечника приводило к смертности в 4,2% случаях. Большинство авторов считают, что утолщение стенки кишечника более 4 мм является обязательным критерием для установления диагноза нейтропенический энтероколит. КТ исследование также важно для исключения других возможных диагнозов, таких как аппендицит, дивертикулит и ишемический колит. Разгрузка кишечника, инфузионная терапия, назогастральная аспирация, парентеральное питание и консультация хирурга на раннем этапе являются основой лечения, вместе с антибиотиками широкого спектра.

Рисунок 3

КТ. Нейтропенический энтероколит. (А) КТ с контрастным усилением, выполненное через брюшную полость и таз. Изображения КТ показывают утолщение стенки кишечника с низким затуханием в подслизистого слоя стенки кишки, представляющей отек стенки кишечника. (В) Осевая КТ c контрастным усилением, выполненная через брюшную полость. Данное изображение КТ показывает утолщение стенки кишечника с «целевой знак» в восходящей части ободочной кишки. Слизистый и мышечный слои уплотнены, в то время как подслизистые низкой плотности представляет отек стенки кишечника.

Необходимость в хирургическом вмешательстве является редкостью и выполняется в случае неконтролируемого кровотечения, ишемии кишечника и перфорации. Данное лечение повлияло на показатели смертности от нейтропенического энтероколита с 80% до 30% и до 50%. Однако, наш опыт показывает, что с современной поддерживающей терапией и ранним выявлением заболевания, показатели смертности низкие.

Некоторые химиотерапевтические препараты, хотя и показывают сравнимую эффективность в лечении, могут провоцировать высокий риск развития НЭ. Имея одинаковый эффект с даунорубицином, адриамицин, однако, никогда не применяется при ОМЛ по данным исследовании, проводимых в 1982 году, что свидетельствует о значительно частых случаев НЭ с применением адриамицина.

Парентеральное питание и назогастральная аспирация не доказали свою эффективность и не применяются в наших центрах. Антибактериальная профилактика с применением хинолонов у больных с нейтропенией высокого риска, по последним рекомендациям, является привлекательным подходом, хотя данных по снижению заболеваемости не имеются. Факторы роста кератиноцитов, тЛакие как палифермин или репифермин, были одобрены (Palifermin) к применению для предотвращения орального мукозита после интенсивной химиотерапии. Тем не менее, ни одно исследование не подтвердило снижение количества случаев НЭ с применением факторами роста кератиноцитов, и соответственно, для этой цели они не используются.

РТПХ ассоциированное с переливанием

58-летняя женщина, гражданка другой страны, поступает с тяжелой панцитопенией. Шесть недель назад пациентке диагностировали ОМЛ, в связи с чем получала индукционную терапию. Она обладает редким красным типом клеток крови АВ +, вместе с анти-Келл (анти-K; анти-cellano) аллоантитела. Вскоре после начала лечения показатели крови начали восстанавливаться и за 20 дней до госпитализации она получает 2 переливания эритроцитарной массы от своих братьев и сестер, один из которых является А +, а другой B +, и оба Келл-. Две недели спустя у пациентки наблюдается повышение температуры с обширной эритематозной кожной сыпью.  Состояние сопровождается желудочно-кишечными болями, диареей и нарушением функции печени; несколько дней спустя, у пациентки наблюдается резкое снижение всех показателей крови. Несмотря на проводимую интенсивную терапию при стационаре, через 2 недели пациентка умирает из-за полиорганной недостаточности.

Вопросы

Можно ли предотвратить это осложнение? Существует ли эффективное лечение?

Переливание, связанное с РТПХ (TA-РТПХ) является редким, часто упускаемым из виду, угрожающим жизни осложнением переливания крови, которое часто наблюдается у пациентов с иммунодефицитом. Хотя и редко, но данное осложнение также может наблюдаться у иммунокомпетентных пациентов при переливании аллогенных лимфоцитов от HLA-совместимых доноров, особенно от тех, имеющих общий галлотип. В таких условиях, Т лимфоциты могут быть не распознаны как чужеродные агенты. Эти лимфоциты в конечном итоге распознают хозяина как чужеродный агент и целенаправленно атакуют клетки хозяина. Близкие родственники находятся в высоком риске развития данного заболевания, а также в регионах с HLA несоответствием, например, японцы также находятся в риске.

Клинические проявления TA-РТПХ (повышение температуры, гепатит, сыпь, понос) похоже на РТПХ, часто наблюдаемый после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. Фундаментальным различием является абсолютная аплазия при TA-РТПХ, которая является особенностью этого синдрома. Это происходит потому, что клетки в костном мозге распознаются донорскими лимфоцитами как чужеродные, в отличие от гемопоэтической трансплантации, где клетки в костном мозге являются донорского происхождения.

Показатели случаев заболеваемости TA-РТПХ очень низкие; Однако истинная картина заболеваемости неизвестна, так как бывают не диагностированные случаи. Особенно это касается пациентов с иммунодефицитом, например, с острым лейкозом, где клинические признаки неспецифичны и быстрая смерть может быть принята за сепсис.

TA-РТПХ обычно происходит между 1 и 4 неделями после переливания любого клеточного компонента крови. Общий показатель смертности от установленного TA-РТПХ больше 95%. Был случай с одним пациентом, которому на ранней стадии поставили диагноз и пациент успешно прошел лечение с помощью аутологичной периферической трансплантации клеток крови. Однако лечение почти всегда неудачное. Облучение клеточных компонентов крови 25 Гр является эффективной мерой предотвращения TA-РТПХ. Эта простая мера профилактики для всех пациентов с ослабленным иммунитетом, а также переливание крови от членов семьи, стало стандартом лечения. Кроме того, не следует поощрять донорство от родственников первой степени родства. Лейкоредукция широко распространенное во многих центрах крови, также эффективен при значительном снижении TA-РТПХ.

В заключение, экстренные случаи, происходящие при остром лейкозе охватывают многие дисциплины. Клиницисты должны быть знающими, опытными и подготовленными. Поднимая такие вопросы для обсуждения, хотелось бы надеяться, что предложенная тактика лечения, описанная в данной статье, возможно даже неполная или противоречивая, однако все же повысит осведомленность и способствует более эффективным методам ухода пациентов.

• © 2012 Американское Общество Гематологии